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新版《藥品注冊管理辦法》及《藥品生產監督管理辦法》亮點解析
發布時間:2020年04月23日 瀏覽次數:6089 分享至:

文章來源 | 資本市場法律周報




2020年3月30日,市場監督管理總局以總局27號令公布《藥品注冊管理辦法》(“新注冊辦法”),又以28號令公布《藥品生產監督管理辦法》(“新生產辦法”)。兩部規章均將于2020年7月1日起正式施行,在提高藥品注冊、生產效率,強化藥品質量安全風險控制,規范和加強藥品監管,保障藥品安全、有效和質量可控等方面提供了更為有力的保障。就這兩部規章主要的具有亮點的修訂情況,我們與原有規定進行了對照梳理和分析,詳情如下,供相關人士參考。





 
一、
新注冊辦法的修訂情況               
 
《藥品注冊管理辦法》上一次修訂是在2007年(“原注冊辦法”),如今時隔13年再次進行調整,可謂大刀闊斧。新注冊辦法在結構及內容等方面都有非常大的變動,主要表現在以下幾個方面:

 

(一)
科學設置藥品注冊流程

新注冊辦法對藥品注冊流程部分步驟進行了調整,比如原注冊辦法規定新藥臨床試驗由申請人向省級藥監部門報送資料,省級藥監部門進行形式審查、現場核查后送交國家藥品審評中心(“CDE”)進行技術審評,新注冊辦法的規定改為申請人直接向CDE提出藥物臨床試驗申請;原注冊辦法規定申請人只能在藥品注冊申請受理后進行藥品注冊檢驗,新注冊辦法的規定改為申請人可以在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗,未提出藥品注冊檢驗的,由CDE在受理后四十日內啟動,該等調整使得申請人可以根據產品研發的實際進展,科學合理地設置、優化注冊流程,縮短上市注冊審評審批總時限,提高藥品注冊效率。新注冊辦法設置的藥品注冊流程示意圖如下:

2.jpg
(二)
明確藥品注冊時限

1.各項流程時限明確
新注冊辦法對每一具體流程的時限在第十二章中進行了規定,各步驟最長所需花費的時間明確清晰,具體如下:

事項

具體內容

新注冊辦法時限(工作日)

受理

形式審查

5

審評

藥物臨床試驗

藥物臨床試驗申請

60

藥物臨床試驗期間補充申請

60

藥品上市許可

藥品上市許可申請(原注冊辦法新藥生產申請)

200

優先審評審批程序

130

臨床急需境外已上市罕見病用藥

70

單獨申報仿制境內已上市化學原料藥(原注冊辦法對已上市藥品改變劑型和仿制藥申請)

200

審批類變更的補充申請

審批類變更的補充申請(原注冊辦法需要進行技術審評的補充申請)

60

補充申請合并申報事項

80

涉及臨床試驗研究數據審查、藥品注冊核查檢驗

200

藥品通用名稱

30

非處方藥適宜性

30

核查

啟動核查

受理后40日內

完成藥品注冊生產現場核查

審評時限屆滿40日前

檢驗

樣品檢驗

60

樣品檢驗和標準復核同時進行

90

藥品注冊檢驗過程中補充資料

30

完成藥品注冊檢驗相關工作

審評時限屆滿40日前

再注冊

藥品再注冊

120

審批

行政審批決定

20

送達

頒發、送達有關行政許可證件

審批之日起10日內

 

2.創設藥物臨床試驗默示許可制度

原注冊辦法第三十條規定,“藥物的臨床試驗(包括生物等效性試驗),必須經過國家食品藥品監督管理局批準”。與此不同的是,新注冊辦法沿襲了國家藥品監督管理局于2018年11月發布的《國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》及于2019年12月1日起生效的《中華人民共和國藥品管理法》中關于藥物臨床試驗默示許可的規定,吸納了藥品臨床試驗默示許可這一改革措施。
新注冊辦法第二十三條規定,“對藥物臨床試驗申請應當自受理之日起六十日內決定是否同意開展,并通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果;逾期未通知的,視為同意,申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗?!贝送?,第二十九條規定,對于藥物臨床試驗期間的補充申請,亦適用默示許可制度。默示許可制度有利于加快藥物臨床試驗審評速度,提高企業進行新藥研發創制的積極性,在藥品監督管理部門未主動行使藥品臨床試驗申請相關監管職能的情況下,藥品注冊流程亦能夠繼續進行。

 

(三)
創新藥品注冊管理方式

1.分類管理藥品注冊
原注冊辦法以附件的形式對中藥和天然藥物、化學藥品、生物制品等類別的藥品如何進行申報進行詳細說明;而新注冊辦法明確規定了藥品的基本分類,每一類藥品的細化分類和相應的申報資料要求則由國家藥品監督管理局根據注冊藥品的產品特性、創新程度和審評管理需要組織制定并向社會公布。新注冊辦法中規定的藥品分類情況具體如下:

中藥

中藥創新藥

中藥改良型新藥

古代經典名方中藥復方制劑

同名同方藥

化學藥

化學藥創新藥

化學藥改良型新藥

仿制藥

生物制品

生物制品創新藥

生物制品改良型新藥

已上市生物制品(含生物類似藥)

 

2.簡化藥品上市許可路徑

新注冊辦法明確了三種申請藥品上市許可的路徑,其中一種為完整版藥品上市許可路徑,另兩種為簡化版藥品上市許可路徑。

完整版路徑規定了完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究,確定質量標準,完成商業規模生產工藝驗證后完整的申報路徑,該等路徑亦保留了原注冊辦法中的流程。

簡化版路徑適用于兩種不同的情形,具體情況如下表總結:

適用情形

藥品上市許可路徑

(1) 仿制藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形;并

(2) 經申請人評估,認為無需或者不能開展藥物臨床試驗,符合豁免藥物臨床試驗條件的

無需或者不能開展藥物臨床試驗,符合豁免藥物臨床試驗條件的,可以直接提出藥品上市許可申請

(1) 境內已有相同活性成分、適應癥(或者功能主治)、劑型、規格的非處方藥上市的藥品;或

(2) 經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格,但不改變適應癥(或者功能主治)、給藥劑量以及給藥途徑的藥品;或

(3) 使用國家藥品監督管理局確定的非處方藥的活性成份組成的新的復方制劑

不涉及開展藥物臨床試驗的非處方藥,可以直接提出非處方藥上市許可申請

 

3.新創原輔包關聯審評審批制度

根據《藥品管理法》(2019修訂)規定,“國務院藥品監督管理部門在審批藥品時,對化學原料藥一并審評審批,對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評,對藥品的質量標準、生產工藝、標簽和說明書一并核準”。原輔包登記人應當按照《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》的要求,在原輔包登記平臺進行登記,藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯。
新注冊辦法沿襲了上述規定,取消了化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨審評審批事項,改為在審批藥品制劑注冊申請時一并審評。關聯審評審批制度在減少審批事項、提高審評審批效率的同時,更加突出藥品制劑持有人對化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責任和主體地位。
4.新創藥品上市后變更的分類管理制度
新注冊辦法對藥品上市后的變更,按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度,實行分類管理,其中中等程度變更由省級藥品監督管理部門實施備案管理,微小程度變更實施企業年度報告管理,即分為審批類變更、備案類變更及報告類變更,具體如下:

藥品上市后變更
情形
要求

審批類變更

藥品生產過程中的重大變更

以補充申請方式申報,經批準后實施

藥品說明書中涉及有效性內容以及增加安全性風險的其他內容的變更

持有人轉讓藥品上市許可

備案類變更

藥品生產過程中的中等變更

在變更實施前,報所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案

藥品包裝標簽內容的變更

藥品分包裝

報告類變更

藥品生產過程中的微小變更

在年度報告中報告

 

(四)
其他修改亮點

1.生物等效性試驗由批準改為備案制度

原注冊辦法第三十條規定,“藥物的臨床試驗(包括生物等效性試驗),必須經過國家食品藥品監督管理局批準”。新注冊辦法對于生物等效性試驗由原來的許可制度改為備案制度,其二十四條規定,“申請人擬開展生物等效性試驗的,應當按照要求在藥品審評中心網站完成生物等效性試驗備案后,按照備案的方案開展相關研究工作?!?/span>

2.藥品注冊現場核查制度

原注冊辦法規定,對臨床試驗情況及有關原始資料必須進行現場核查;新注冊辦法優化了藥品注冊現場核查模式,不再實施“逢審必查”的核查模式:對于藥品注冊研制現場核查,根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等,基于風險決定是否開展;對于藥品注冊生產現場核查,根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素,基于風險決定是否啟動,比如創新藥、改良型新藥以及生物制品應當開展現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查,仿制藥基于風險決定是否進行現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查。

此外,新注冊辦法加強了藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查的銜接,需要上市前藥品生產質量管理規范檢查的,由國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(“核查中心”)協調相關省級藥品監督管理部門與藥品注冊生產現場核查同步實施,加快了藥品上市進程,與藥品上市后監管進行有機銜接。

關于藥品生產的現場核查制度可進一步參見下文中關于《藥品生產辦法》修訂的相關評析。

3.加快上市注冊程序制度

(1)原注冊辦法對于加快上市注冊程序僅規定了在藥品注冊過程中的“特殊審批程序”,適用情形相對較少,具體如下:

程序

階段

情形

政策支持

加快時限

特殊審批程序

藥品注冊過程中

未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑,新發現的藥材及其制劑

藥品注冊申請受理后可以補充新的技術資料

新藥臨床試驗技術審評工作時間80

未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品

新藥生產技術審評工作時間120

治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥

藥品檢驗所應當優先安排樣品檢驗和藥品標準復核

收到補充資料后,技術審評時間不得超過原規定時間的1/4

治療尚無有效治療手段的疾病的新藥

 

(2)新注冊辦法對于加快上市注冊程序的規定了多個階段的多種情形,并針對不同的情形,制定了不同的政策支持及優先審評審批程序,具體如下:

程序

階段

情形

政策支持

加快時限

突破性治療藥物程序

藥物臨床試驗期間

用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病,且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等

可以在藥物臨床試驗的關鍵階段向CDE提出溝通交流申請,CDE安排審評人員進行溝通交流

可以申請適用優先審評審批程序

可以將階段性研究資料提交CDE,CDE對下一步研究方案提出意見或者建議,并反饋給申請人

附條件批準程序

藥物臨床試驗期間

治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品,藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值的

CDE溝通交流確認附條件批準上市的條件和上市后繼續完成的研究工作等,提出藥品上市許可申請

可以申請適用優先審評審批程序

公共衛生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的

可以上市后繼續完成研究工作

應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗,經評估獲益大于風險的

優先審評審批程序

藥品上市許可申請時

臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥

需要核查、檢驗和核準藥品通用名稱的,予以優先安排

藥品上市許可申請的審評時限為130

符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格

疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗

經溝通交流確認后,可以補充提交技術資料

臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品,審評時限為70

納入突破性治療藥物程序的藥品

符合附條件批準的藥品

特別審批程序

在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生后

突發公共衛生事件應急所需防治藥品

國家藥品監督管理局按照統一指揮、早期介入、快速高效、科學審批的原則,組織加快并同步開展藥品注冊受理、審評、核查、檢驗工作

組織加快并同步開展藥品注冊受理、審評、核查、檢驗工作

 
二、
新生產辦法的修訂情況

  

《藥品生產監督管理辦法》于2003年首次發布并實施(“原生產辦法”),上一次修訂在2004年,如今時隔16年再次進行修訂,新生產辦法存在多處實質性的調整,具體如下:

 

(一)
簡化藥品生產許可流程

新生產辦法對藥品生產許可流程進行了調整簡化,例如原生產辦法規定藥品委托生產需要由委托雙方所在地省級藥品監管部門受理和審批,其對于藥品委托生產實行審批管理的規定被新生產辦法所刪除,新生產辦法全面實施藥品上市許可持有人制度,藥品上市許可持有人既可以自行生產,也可以委托藥品生產企業生產,藥品委托生產由此成為新生產辦法下的常規性安排;原生產辦法規定新開辦藥品生產企業、新建藥品生產車間或者新增生產劑型的,應當取得GMP認證,新生產辦法明確取消藥品GMP認證發證,不再受理GMP認證申請,而是改為由藥品監管部門在藥品上市前進行GMP符合性檢查,并在藥品上市后隨時對GMP執行情況進行檢查,對企業持續符合GMP標準提出了更高的要求。新生產辦法設置的藥品生產許可流程示意圖如下:

3.jpg

(二)
全面落實藥品上市許可持有人制度

新生產辦法明確藥品上市許可持有人(“持有人”)不論是自行還是委托生產藥品,均應當按照規定取得《藥品生產許可證》,同時還明確制劑、原料藥、中藥飲片生產應當取得《藥品生產許可證》。 

(三)
取消藥品GMP認證,加強GMP檢查

新生產辦法明確取消藥品GMP認證,要求將藥品生產質量管理規范作為生產監管工作中的標準,取消GMP認證證書后,上市前GMP檢查與藥品注冊及生產環節的現場核查有效銜接,具體如下:

(1)生產藥品需要進行藥品注冊現場核查的,國家藥品監督管理局藥品審評中心通知核查中心,告知相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和申請人。核查中心協調相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門,同步開展藥品注冊現場核查和上市前的藥品生產質量管理規范符合性檢查。

(2)擬生產藥品不需要進行藥品注冊現場核查的,國家藥品監督管理局藥品審評中心告知生產場地所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門和申請人,相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門自行開展上市前的藥品生產質量管理規范符合性檢查。

 

(四)
明確監管事權劃分

新生產辦法明確了國家和省級藥品監管部門的事權劃分,以及國家藥監局核查中心、信息中心等審評、檢驗、核查、監測與評價專業技術機構的具體事權和責任,具體如下:

(1)國家藥品監督管理局主管全國藥品生產監督管理工作,對省、自治區、直轄市藥品監督管理部門的藥品生產監督管理工作進行監督和指導。

(2)省、自治區、直轄市藥品監督管理部門負責本行政區域內的藥品生產監督管理,承擔藥品生產環節的許可、檢查和處罰等工作。

(3)核查中心組織制定藥品檢查技術規范和文件,承擔境外檢查以及組織疫苗巡查等,分析評估檢查發現風險、作出檢查結論并提出處置建議,負責各省、自治區、直轄市藥品檢查機構質量管理體系的指導和評估。

(4)國家藥品監督管理局信息中心負責藥品追溯協同服務平臺、藥品安全信用檔案建設和管理,對藥品生產場地進行統一編碼。

 

(五)
規定年度報告相關要求

新生產辦法規定了省局應當督促藥品上市許可持有人建立年度報告制度,按照規定報告藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況,可以通過信息化手段及時匯總到藥品品種檔案中,并且進一步明確年度報告是制定藥品檢查計劃的重要依據。

 

(六)
明確短缺藥品報告相關機制

新生產辦法新增了短缺藥品報告相關機制。列入國家實施停產報告的短缺藥品清單的藥品,藥品上市許可持有人停止生產的,應當在計劃停產實施六個月前向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告;發生非預期停產的,在三日內報告所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。必要時,向國家藥品監督管理局報告。藥品監督管理部門接到報告后,應當及時通報同級短缺藥品供應保障工作會商聯動機制牽頭單位。

 

(七)
提出場地主文件概念

新生產辦法提出場地主文件的概念,明確場地主文件屬于藥品生產企業質量管理文件體系的一部分,文件內容基本等同于許可申請材料的內容項目,但應當增量包含近階段的更新內容。從事藥品生產活動的,應當按照有關要求提交并持續更新場地主文件,對質量體系運行過程中存在的缺陷進行風險評估和持續改進,保證藥品生產全過程符合法定要求。國家藥品監督管理局信息中心對取得藥品生產場地的場地進行統一編碼。經關聯審評審批過的原料藥、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產場地一并賦予統一編碼。

 

(八)
提出告誡信概念

新生產辦法提出告誡信概念,藥品監督管理部門在藥品監督管理活動中,發現持有人或者藥品生產企業違反《藥品管理法》及其實施法規和其他質量管理規范行為,以及藥品存在質量風險的情形,依規定發出的信函。告誡信應當列舉存在缺陷或問題并依規定公開。持有人或者藥品生產企業